Otro antifúngico

While most antifungals belong to three main categories (azoles, echinocandins, polyenes), there are several with other structures and mechanisms.

Flucytosine is on the WHO essential medicines list.

Folletos informativo

Fluorocitosina

El nombre La fluorocitosina (Ancotil, Ancobon) es un análogo de una pirimidina fluorada que fue desarrollada por los laboratorios Roche en 1957. La fluorocitosina es metabolizada en las células fúngicas por la vía de las pirimidinas, actuando como un sustrato subversivo. El metabolismo produce nucleótidos tóxicos que interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. Tras ser transportada al interior de la célula, se convierte en 5-fluoruracilo (5-FU) por la proteína citosina deaminasa y los subsecuentes metabolitos inhiben la enzima timidilato sintetasa. La disminución de timidina limita la síntesis de DNA. Las células de mamífero no tienen citosina deaminasa. Fluorocitosina on WHO Essential Medicines list

Dosis y vías de administración Está disponible en comprimidos de 250 y 500 mg, y como una solución intravenosa (2,5 g de fluorocitosina en 250 ml de suero salino estéril).

Hongos sensibles a la fluorocitosina Es generalmente activa frente a las levaduras de importancia médica como Cryptococcus neoformans y Candida spp. Candida krusei y C. neoformans tienen CMIs mas elevadas que otras especies. Se han descrito brotes ocasiones de cepas resistentes de Candida. Tiene cierta actividad frente Aspergillus, pero no se sabe la rapidez con la que desarrolla resistencia. También es activa frente Phialophora spp, Cladosporium spp y Exophiala spp. Por el contrario, Fusarium spp, Mucorales spp, Madurella spp. Microsporum spp., Trichophyton spp. and Epidermophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum and Coccidioides immitis son resistentes a la fluorocitosina.

Dosificaciones habituales La dosis estándar es entre 100-150 mg/kg/día dividida en 4 dosis (por ejemplo, 37,5 mg/kg/6h) a menos que la función renal esté alterada. Hay evidencias de que dosis más bajas son igual de efectivas y por tanto se están haciendo los estudios pertinentes. Generalmente, se utiliza conjuntamente con la anfotericina B en el tratamiento de la meningitis criptocócica, y con menor frecuencia para la candidosis invasora y la aspergilosis invasora. Si el aclaramiento de creatinina es >40 ml/min., se puede utilizar la dosis estándar. Si el aclaramiento de creatinina es entre 20-40 ml/min., se puede dar la misma dosis administrada cada 12 horas. Si el aclaramiento de creatinina es < 20 ml/min., se pueden dar 37,5 mg/kg una vez al día. La fluorocitosina es eliminada por la hemodiálisis y por tanto, se pueden conseguir concentraciones séricas óptimas con dosis únicas de 25-30 mg/kg después de cada episodio de diálisis. Por razones desconocidas, tras dosis estándar en neonatos, las concentraciones séricas tienden a ser mas elevadas que en adultos.

Metabolismo, distribución y excreción La fluorocitosina se elimina prácticamente mediante filtración glomerular y por tanto, hay que disminuir la dosis cuando hay disfunción renal. Se han desarrollado varios algoritmos para asegurar que la reducción asegura una concentraciones efectivas y no tóxicas. Como es soluble en agua, alcanza buenas concentraciones en la orina, LCR, líquido peritoneal, vegetaciones cardíacas y en los ojos.

Interacciones Hay pocas interacciones relevantes. Cuando se administra conjuntamente con fármacos nefrotóxicos, como la anfotericina B, hay que hacer una monitorización cuidadosa de sus concentraciones séricas. Ver la base de datos de interacciones. Clic para ir a la sección de monitorización de antifúngicos

Efectos adversos En general es bien tolerada, pero ocasionalmente causa nauseas y diarrea, y a veces síntomas gastrointestinales más graves. También se han observado, ocasionalmente, erupción cutánea, incluyendo la forma fotosensible. La fluorocitosina inhibe la médula ósea, probablemente por la producción de sus metabolitos. Se ha comunicado este efecto entre el 6 y 22% de los pacientes. La mielosupresión es más probable cuando las concentraciones séricas son elevadas. Hepatomegalia transitoria y elevación de las transaminasas también ocurre ocasionalmente, pero especialmente si las concentraciones séricas son elevadas. La flucitosina es teratogénica en concentraciones más bajas que las utilizadas para la meningitis criptocócica y se debe evitar, especialmente durante el embarazo temprano.

Griseofulvina

El nombre La griseofulvina es un metabolito de Penicillium griseofulvum and Penicillium janczewskii. Se une y rompe las subunidades alfa y beta de la tubulina lo que produce cambios conformacionales deteriorando el huso mitótico del hongo. Esta acción tiene un profundo efecto en la célula, ya que los microtúbulos intervienen en el transporte de sustancias que se secretan a través del citoplasma. La griseofulvina es un mutágeno potente en múltiples ensayos con células de mamífero.

Dosis y vías de administración La griseofulvina se ha formulado en micro partículas y ultra micro partículas para administrar por vía oral. Para adultos, la dosis de la micro partículas es de 0,5-1 g/día administradas una vez o dos veces al día. Las micro partículas hay que administrarlas con una comida grasa como queso, u otro producto lácteo, chocolate, comida frita o nueces. Las dosis de las ultra micro partículas son entre 330-660 mg/día. En niños , las micro partículas se administran a dosis de 10 mg/kg/día y las ultra micro partículas a 5,5 mg/kg/día.

Hongos sensibles a la griseofulvina Es activa frente a Microsporum spp., Trichophyton spp. y Epidermophyton spp. No es activa frente Candida spp. Aspergillus spp., Fusarium spp, Mucorales spp, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma capsulatum o Coccidioides immitis.

Dosificaciones habituales En niños con tiña capitis, la griseofulvina oral a dosis de 500 mg/día, durante 6 semanas, tiene una eficacia del 88%. Para la tiña corporis, el tratamiento tópico puede ser efectivo (menos que la terbinafina o el itraconazol). El tratamiento oral a dosis de 500 mg/día durante 3-6 semanas tiene una tasa de respuesta del 60%. Es ineficaz en la onicomicosis y no se recomienda. Puede ser efectiva, a una dosis elevada de 500 mg/8 horas durante 12 meses, para el eumycetoma causado por Madurella spp.

Interacciones Reduce el efecto anticoagulante de la warfarina y las concentraciones de la ciclosporina, probablemente debido a la inducción del complejo enzimático CYP P450. Puede afectar a tareas que requieren cierto entrenamiento, como la conducción y aumenta los efectos del alcohol. Tiende a acelerar el metabolismo de los estrógenos y progesterona con una posible disminución de los efectos de los contraceptivos. También reduce las concentraciones séricas de los salicilatos. Ver la base de datos de interacciones

Efectos adversos A veces no se tolera bien. Los efectos secundarios mas frecuentes son nauseas, vómitos, diarrea, acidez de estómago, flatulencia, llagas en la comisura de los labios, dolor y/o ennegrecimiento de la lengua y sed. La cefalea es un efecto secundario frecuente (<15%) pero puede desaparecer según avanza el tratamiento. Otros efectos neurológicos como neuropatía periférica también pueden aparecer. En ocasiones hay urticaria maculopapular y erupciones fotosensibles. Se han descrito en algunos pacientes, lesiones similares a las que ocurren en el lupus eritematoso cutáneo detectándose anticuerpos circulantes frente a polipéptidos nucleares y citoplasmáticos SSA/R y SSB/La. Su administración está contraindicada en el lupus eritematoso. La hepatotoxicidad es infrecuente, pero si existe una enfermedad hepática pre existente puede ser exacerbada. Está contraindicada en el embarazo (clase C). Produce un esperma anormal en el ratón y por tanto se debe avisar a los hombres que no deben engendrar hijos durante el tratamiento y tampoco hasta que hayan transcurrido 6 meses después de su interrupción.

Terbinafina

El nombre La terbinafina (Lamisil, Novartis) es una alilamina sintética. Los ensayos clínicos comenzaron a finales de los años 80 y su uso en humanos fue autorizado en 1992. Su patente ha caducado. Es el compuesto líder en el tratamiento de las infecciones fúngicas de la piel y de las uñas. Inhibe la esqualeno epoxidasa, una de las enzimas de la vía de síntesis del ergosterol, el mayor componente de los esteroles de la membrana celular (a diferencia del colesterol que lo es en humanos).

Dosis y vías de administración Solo es disponible por vía oral y tópica. La dosis estándar es de 250 mg/día.

Hongos sensibles a la terbinafina La terbinafina es activa contra los dermatofitos: Epidermophyton floccosum, Microsporum species and Trichophyton species. También es activo frente a Malassezia furfur que causa la pitiriasis versicolor. Es activo contra la mayoría de las especies de Candida, aunque puede no ser fungicida contra algunas como Candida albicans. Tiene alguna actividad demostrada contra Aspergillus, pero se ensayó, en combinación con la anfotericina B, para el tratamiento de la aspergilosis invasora, y fue antagonista. Tiene una actividad limitada contra otros hongos.

Dosificaciones habituales La dosis usual es de 250 mg/día. Esta dosis se debe reducir al 50% en pacientes con insuficiencia renal, y hay que evitarla en pacientes con enfermedad hepática. Las infecciones cutáneas significativas se tratan durante 3-4 semanas. La onicomicosis de la mano requiere, al menos, 3-6 meses de tratamiento, dependiendo de la extensión de las lesiones. En el tratamiento del pie de atleta, la crema de terbinafina se puede aplicar diariamente en los pies durante 7 días.

Metabolismo, distribución y excreción La terbinafina se absorbe bien cuando se toman por vía oral. No hay efecto de los alimentos en la absorción. Como es un fármaco que se disuelve en grasa, se acumula en la piel, tejido graso y uñas. Persiste en las uñas durante largos periodos de tiempo después de la finalización del tratamiento. Se metaboliza en el hígado con una vida media de 17 horas, que se prolonga en pacientes con el riñón y el hígado dañado.

Interacciones La terbinafina, tiene la ventaja sobre los azoles de que no afecta el metabolismo de fármacos como la ciclosporina y los antidiabéticos orales. Sus concentraciones sanguíneas disminuyen si se está administrando rifampicina, ya que esta actúa aumentando el metabolismo de la terbinafina. La cimetidina, un fármaco anti ulceroso, disminuye el metabolismo, así que aumentan las concentraciones de la terbinafina cuando se administran conjuntamente. La terbinafina inhibe el CYP 2D6 y por tanto, las concentraciones de los antidepresivos tricíclicos, los beta bloqueantes, los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y los inhibidores de la mono amino oxidada tipo B pueden aumentar sus concentraciones. La warfarina puede necesitar ajuste de dosis si se administra conjuntamente con la terbinafina. Consultar la base de datos de interacciones.

Efectos adversos La terbinafina se tolera bien. Sus efectos secundarios más frecuentes son nauseas, malestar abdominal leve, y cefalea. También se han comunicado reacciones cutáneas alérgicas aunque son infrecuentes. Otro efecto secundario es la pérdida del sentido del gusto o alteración del mismo. En raras ocasiones se produce disfunción hepática.